原发不明恶性肿瘤，即无法确认原发病灶的恶性肿瘤，因长期以来缺乏个性化治疗，成为肿瘤诊治领域的难题。历时七年研究，复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胡夕春教授、罗志国教授领衔团队，于近日发布了全球首个针对原发不明肿瘤的前瞻性随机对照临床研究成果，在国际上首次证实了原发不明肿瘤进行“部位特异性治疗”的有效性。研究表明，通过基因检测技术预测原发不明肿瘤患者的肿瘤组织起源，并进行“部位特异性治疗”的患者，中位无进展生存期达到9.6个月，显著优于“传统经验性化疗”方案的6.6个月，疾病进展风险降低32%，中位总生存延长9个月，有望成为原发不明肿瘤患者治疗新选择。国际肿瘤学期刊《柳叶刀·肿瘤学》在线发表了这项重要临床研究。
传统治疗方案依赖“经验性化疗”
原发不明肿瘤精准策略待突破
据介绍，原发不明肿瘤因原发病灶无法确认而得名，患者常常表现为“诊断时仅发现转移灶却无法发现原发病灶”，是一类经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以确定原发病灶部位或组织起源的恶性肿瘤。这类肿瘤约占所有恶性肿瘤的2-5%，但其死亡率高，数十年以来疗效停滞不前。由于相关研究缺少，凭借主诊医生经验的“经验性化疗”目前仍然是原发不明肿瘤患者的标准治疗方法。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胡夕春教授表示，这种“眉毛胡子一起抓”的治疗方法已经严重滞后于当前的肿瘤学发展，无法实现对肿瘤的更精准、个性化打击。尽管基因表达谱检测已被用于推断原发不明肿瘤患者的肿瘤组织起源，但其在指导临床治疗中的价值尚未得到证实。
在胡夕春教授、罗志国教授的领衔下，复旦大学附属肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤诊治中心自2017年成立以来，聚焦多原发肿瘤患者和原发不明肿瘤患者群体，帮助这些“无从诊断”的肿瘤患者找到诊断的方向和适合的治疗方案。
2017年，胡夕春教授、罗志国教授团队开展了名为“Fudan CUP-001”的临床研究，旨在通过基因检测技术，更精准推断原发不明肿瘤患者的原发灶，并实现临床治疗的个性化、精准化，突破既往治疗的“瓶颈”。
精准检测助力治疗新突破
根据研究设计，研究团队借助基因检测技术通过检测肿瘤基因表达推测肿瘤原发灶来源。进而评估基因检测技术指导的部位特异性治疗，对比“经验性化疗”在原发不明肿瘤患者中的疗效和安全性。
该项历时七年的研究，共纳入182名原发不明肿瘤患者，随机分配，并接受“部位特异性治疗”或“经验性化疗”。“部位特异性治疗”组的患者首先接受基因检测，然后根据相关技术推测的原发灶来源进行相应原发灶的标准治疗；“经验性化疗”组的患者，接受紫杉醇或吉西他滨联合铂的双药联合标准治疗方案。
研究结果显示，接受“部位特异性治疗”的原发不明肿瘤患者中位无进展生存期达到9.6个月，显著长于“经验性化疗”组6.6个月的生存期，疾病进展风险降低32%。由于受样本量的限制，中位总生存无统计学意义，但延长了9个月，具有重要的临床价值。
“七年磨一剑”，这项单中心随机对照临床研究表明，“部位特异性治疗”相比“经验性化疗”能够显著改善初治原发不明肿瘤患者的无进展生存期，可成为未来原发不明肿瘤患者精准治疗的新选择。
“Fudan CUP-001研究是全球第一个证实基因检测指导下的部位特异性治疗可改善原发不明肿瘤患者生存的随机对照临床研究，”胡夕春教授说，“这提示原发不明肿瘤是由不同原发灶患者组成的异质性群体，而不是一个单一性的疾病。这类患者进行追根溯源，再进行相应的精准治疗有望成为新的标准治疗方案。”
肿瘤医院肿瘤内科罗志国教授表示，“Fudan CUP-001研究的结果于2023年在欧洲肿瘤年会进行了大会口头发言汇报，2024年又被柳叶刀-肿瘤学杂志接收发表，体现了国际上对该项研究的认可。”
《柳叶刀·肿瘤学》同期发表述评，作者是国际原发不明肿瘤领域知名的2位美国教授（F Anthony Greco, Chris Labaki）和1位法国教授（Elie Rassy），述评题目为“原发不明肿瘤的分子诊断和部位特异性治疗：一个重要的里程碑”，高度评价了该项研究：“Fudan CUP-001临床研究充分证明，根据90基因检测结果对原发不明肿瘤患者治疗方案进行精准选择具有重要的临床价值，为基因表达谱检测指导原发不明肿瘤患者进行部位特异性治疗提供高级别的循证医学证据。未来，在原发不明肿瘤临床实践中，部位特异性治疗将成为新的原发不明肿瘤诊疗标准，推荐使用基因表达谱检测指导的部位特异性治疗，将为原发不明肿瘤患者带来新的希望。”
这篇文章的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科刘欣、张晓伟和姜时雨，共同通讯作者为肿瘤医院肿瘤内科胡夕春教授和罗志国教授。
“多兵种”联合作战
制定原发不明肿瘤诊治指南
为精准打击原发不明肿瘤和多原发肿瘤，2017年9月，复旦大学附属肿瘤医院成立了国内首个多原发和不明原发肿瘤诊治中心，汇集肿瘤内科、外科、放疗科、妇科、放射诊断科、核医学科、介入科、内镜科、病理科、细胞室等多个肿瘤学科专家团队资源，通过“多兵种”联合作战、全方位覆盖检查，制定原发不明肿瘤诊治“复旦方案”，共同揭开“看不见的肿瘤”的真面目。
此外，2019年，医院肿瘤内科胡夕春教授还牵头成立了中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会，带领全国肿瘤学专家，就多原发和不明原发肿瘤制定共识和治疗规范，并于2022年发布了中国首部《多原发和不明原发肿瘤》诊治指南。
胡夕春教授表示，依托复旦大学附属肿瘤医院多原发和不明原发肿瘤诊治中心，在“Fudan CUP-001研究”的基础上，系列研究项目正在开展中，团队审核还将不断推出更多创新科研成果，希望能够给予原发不明肿瘤患者更多治疗选择。
论文地址：
https://doi.org/10.1016/S1470-2045(24)00313-9
