2024年4月12日23时，复旦大学生物医学研究院许杰团队在《细胞》（Cell）杂志发表题为“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”的研究论文，发现CD3的首个配体CD3L1（或ITPRIPL1），揭示了CD3L1在肿瘤免疫逃逸与睾丸免疫豁免中的关键作用。这是肿瘤免疫治疗的全新靶点CD3L1抗体首次被报道，有望为肿瘤免疫治疗带来新的突破。
突破性思维寻找“下一个PD-1”
免疫检查点阻断（ICB）的出现，为临床肿瘤治疗带来了深刻变革，此前，PD-1/PD-L1是应用最为广泛的有效靶点之一，但目前仍有大量患者对现有免疫治疗响应不佳。寻找下一个有效的免疫治疗新靶点，已成为全球学者十分重视的关键问题。
在T细胞介导的抗肿瘤免疫应答过程中，T细胞受体（TCR）-CD3复合体扮演着核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦于MHC这个激动型配体对TCR/CD3的作用，并在此基础上产生了工程化改造TCR/CD3的抗肿瘤疗法，包括TCR-T、CAR-T等药物。然而，关于TCR/CD3天然抑制型配体的研究罕有报道。
CD3L1基因的功能，此前从未被研究过。当许杰团队关注到CD3L1总是在缺乏PD-L1表达的肿瘤中高表达，且与PD-L1同样在免疫豁免器官中表达之时，决定一探究竟——对于已经彻底完成免疫逃逸的晚期肿瘤，在缺少公认的关键通路如PD-L1/PD-1作用的情况下，必然要借助其他同等重要的通路，从而形成互补模式。
CD3L1的发现也历经曲折。最初的CD3L1结构预测表明，它不包含类似PD-1或其他免疫检查点所具备的免疫球蛋白样结构域。“没有人规定免疫调控功能重要的蛋白必须具有某种折叠方式。”许杰说。基于对CD3L1的深入研究和敢于突破、敢于质疑的原创精神，许杰团队独立完成了对CD3L1的原创性探索，取得实质性进展，并对“CD3L1的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用”技术方案进行了全球性的专利布局。
靶点研究首次揭示CD3天然配体的存在
许杰团队通过单细胞测序，发现CD3L1能抑制T细胞。敲除CD3L1后，小鼠睾丸出现自身免疫反应，肿瘤细胞在缺乏CD3L1时更容易被T细胞消灭，表明CD3L1可能通过抑制T细胞来维持睾丸的免疫豁免、促进肿瘤的免疫逃逸。研究发现，CD3L1能与CD3ε直接结合，通过后者抑制T细胞。CD3L1与CD3ε结合后，导致Nck持续结合到CD3ε的胞内域，竞争性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，从而抑制T细胞的激活（见下图）。
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CD3L1及其抗体作用机制图
在既往对TCR/CD3受体复合物的研究中，通常认为仅TCR是受体，接受配体MHC的激活信号；而CD3因缺少天然配体而不被认为是受体，其工作方式仅是传递TCR的激活信号。研究也首次揭示了CD3天然配体的存在，可能改变TCR/CD3受体复合物的“主从关系”，从以TCR为受体的“单极”调控方式，变为TCR和CD3都接受天然配体信号的“双极”工作方式。这一突破性发现将有望对肿瘤免疫药物的开发产生积极而深远的影响。
基于CD3L1:CD3免疫检查点信号轴的发现，许杰团队开发了全新一类的检查点抑制剂CD3L1抗体。在多个小鼠肿瘤模型中验证，发现CD3L1抗体能激活T细胞并抑制肿瘤生长。为了进一步验证其治疗潜力，团队将其应用于宠物自发肿瘤的治疗中，取得显著疗效。这为CD3L1抗体在人类肿瘤治疗中的有效性提供了重要的参考，也将为今后抗肿瘤药物的转化医学研究策略提供新思路。
“从0到1”，靶点级别的原始创新突破
目前，CD3L1抗体治疗肿瘤的临床试验已经顺利获得美国FDA和中国NMPA的新药临床研究（IND）许可，正处于I期临床研究阶段。
作为一项整合了靶点发现与机制、药物发现与药学研究、临床前毒理、临床研究申请等完整链条的原创性研究开发，以CD3L1为靶点的全新一类（first-in class）免疫检查点抑制剂的问世，既是我国科学家的原始创新突破，也是依托高校推进科研成果转化而结出的硕果。
据介绍，复旦大学在项目早期阶段就积极投入，致力于核心专利的打造，稳妥推进知识产权向创新药物研发企业的授权转让，为项目的顺利融资、临床前与临床研究的推进奠定了坚实的基础，在生物医药领域“从0到1”的靶点级别原始创新方面迈出了坚实的步伐。这一成果的取得，将有望为肿瘤免疫治疗领域带来新的希望，为更多患者带来福音。
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许杰（左四）课题组合影
据介绍，复旦大学生物医学研究院研究员许杰为文章通讯作者。许杰归国后长期从事肿瘤转化医学研究，近年来以独立通讯作者在Cell,Nat Biomed Eng,Nat Chem Biol,Cell Rep Med,Cell Chem Biol等期刊发表研究论文，主编Springer出版的英文专著Regulation of Cancer Immune Checkpoints，入选国家高层次人才领军项目、青年项目等，已有多项诊疗技术专利进入临床开发阶段。目前，CD3L1抗体用于治疗多种晚期实体肿瘤的临床试验正在招募受试患者，可以先进行靶点表达检测评估，有意者可以与文章通讯作者联系。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
