科研进展

脑科学研究院杨振纲研究员团队揭示哺乳动物在进化过程中大脑皮质神经元数量不断增加的机制

作者:脑科学研究院摄影:来源:脑科学研究院发布时间:2024-03-20

大脑皮质是智力的重要基础。人类的大脑皮质拥有160亿个神经元,而猩猩只有80亿神经元,非洲大象56亿神经元,猕猴17亿神经元,小鼠1400万神经元(图1)。人们形象地将哺乳动物的大脑皮质比喻成计算机的CPU(中央处理器),而神经元就像CPU的基本单元。

图1:灵长类物种脑容量演化历程以及此过程中基因组上的变化。大脑图像来自密歇根州立大学(张国捷课题组和吴东东课题组合作供图)。

那么,人类这 160亿个大脑皮质神经元是如何发育生长出来的呢?在哺乳动物2亿年的漫长进化过程中,大脑皮质神经元又是如何逐渐增加的呢?这是重要的前沿科学问题。来自复旦大学脑科学研究院和附属中山医院的杨振纲研究员团队,最近在《美国国家科学院院刊》(PNAS,2024)和《蛋白质和细胞》(Protein & Cell, 2024发表封面文章,揭示了哺乳动物在进化过程中大脑皮质神经元数量不断增加的机制。

图2:在哺乳动物大脑皮质发育和进化的过程中,神经干细胞增强BMP7基因的表达,从而加强神经干细胞自我更新的能力,延长神经干细胞产生神经元的时间。这一过程受到了FGF-ERK信号通路的调控。最终,超过95%的人类大脑皮质的神经干细胞表达了BMP7基因(相比之下,小鼠大脑皮质的神经干细胞只有10%左右表达BMP7基因),这使得在陆生哺乳动物王国中,人类大脑皮质产生神经元的时间最长。

杨振纲团队发现,在系演化过程中,由于FGF-ERK通路在大脑皮质神经干细胞中随着进化越来越强,哺乳动物大脑皮质的神经干细胞越来越多地表达BMP7基因。BMP7的功能是加强神经干细胞自我更新和显著延长神经元产生的时间,并抑制神经胶质细胞的产生。最终在种系演化过程中,人类大脑皮质神经干细胞获得了高表达BMP7基因的能力,因此也就具有了长时间产生神经元的能力(图2)。BMP7基因杂合子突变的儿童普遍都有小头畸形也支持BMP7高表达是人类大脑皮质神经元数量大的重要原因。

杨振纲团队进一步利用模式动物小鼠,通过基因敲除或者基因过表达的实验方法,研究者发现FGF-ERK信号通路越强,神经干细胞数量就越多,FGF-ERK信号通路还诱导BMP7基因表达,BMP7促进GLI3R的形成,GLI3R抑制SHH通路,而SHH通路在大脑皮质神经干细胞中是抑制ERK通路的。因此,ERK越强,导致BMP7和GLI3R就越强,从而导致SHH通路就越弱,进而SHH对ERK的抑制就越弱,这样ERK-BMP7-GLI3R就形成了一个正反馈(正向循环)。进一步讲,大脑皮质越大, SHH信号在大脑皮质中就越弱,从而导致ERK-BMP7-GLI3R信号通路就越来越强。这样,大脑皮质中FGF-ERK-BMP7-GLI3R信号通路随着大脑皮质的不断增大而逐渐增强,呈现一个正反馈的形式(正向循环,图3),这个发现解释了,从小鼠、雪貂、猕猴、猩猩到人类,随着进化,不同物种的大脑皮质的神经干细胞为什么会越来越多。

杨振纲团队的这些结果显示人类大脑皮质包含更多的神经元,提示人类大脑有更强的信息处理能力,这可能是人类智力高于动物智力的原因之一。

图3:FGF-ERK信号通路和SHH信号通路在大脑皮质神经干细胞中相互抑制。(A)在大脑刚刚开始发育的时候,以小鼠为例,端脑前端的RPC表达FGF8/17/18,FGF从前向后扩散,形成了一个梯度。另一个分子SHH主要在端脑的腹侧表达,从腹侧向背侧扩散,也形成了一个梯度。(B)以人类大脑皮质发育为例,FGF-ERK信号通路诱导BMP7基因表达,BMP7促进GLI3R的形成,GLI3R抑制SHH通路,而SHH通路抑制ERK。ERK越强,导致BMP7和GLI3R就越强,从而导致SHH通路就越弱,SHH对ERK的抑制就越弱,这样ERK-BMP7-GLI3R-SHH就形成了一个正反馈(正向循环)。

复旦大学脑科学研究院博士研究生孙梦鸽和高燕京为PNAS, 2024论文的共同第一作者,博士后李珍美玉和刘国平为Protein & Cell, 2024论文的共同第一作者。其它作者包括:杨霖、许哲军、张壮志、蒋欣、李晓甦、郭荣亮、苏姊豪、和尤燕。杨振纲教授为通讯作者。

论文链接:

https://doi.org/10.1073/pnas.2314802121

https://doi.org/10.1093/procel/pwad036

制图:实习编辑:责任编辑:李雪娇

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