2024年2月19日，复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授研究团队于国际学术期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）发布了题为“Microbial and metabolic profiles unveil mutualistic microbe-microbe interaction in obesity-related colorectal cancer”研究成果。揭示了肥胖相关肠癌独特的肠道菌群和代谢特征，发现了益生菌与促癌菌之间的互喂共生关系，为肥胖人群中结直肠癌风险的增加提供了新的机制见解。该研究还建立了针对不同体重人群的结直肠癌特异性微生物诊断模型，为优化肥胖相关肠癌患者的早期筛查和诊断提供了新思路。
结直肠癌是当前全球发病率高居第三位的恶性肿瘤，肥胖是其发病的重要危险因素之一。马延磊教授表示，肥胖人群发生结直肠癌的风险较高，因而，为该群体寻求更有效的早期筛查方法是临床上的一大难题。无论是在肠癌发病过程还是肥胖等代谢性疾病中，越来越多的研究指出肠道微生态紊乱、尤其是肠道菌群及其代谢产物，发挥了至关重要的作用。从肠菌角度解析肥胖与肠癌发生发展关系，确定肥胖型肠癌患者肠菌代谢特征，有益于为临床上对肥胖肠癌患者进行早期诊断提供新的生物学标志。
既往研究显示，肠道微生物群通过在肠道内碳水化合物和膳食纤维的发酵和代谢产生短链脂肪酸等代谢产物，影响体内能量摄入，维持葡萄糖和脂质的代谢稳态，并保护机体免受诸如不良生活习惯导致的代谢紊乱。而一旦这样的稳态被破坏，除了引发肥胖等代谢性疾病，微生物组成和代谢紊乱还可能会影响结直肠癌的发生发展和治疗效果。总的来说，肠道菌群失调是结直肠癌和肥胖的共同特征。然而，尚未有研究从肠菌代谢的角度来探究肥胖人群容易发生肠癌的原因。
这项研究利用了宏基因组测序和代谢组学分析，纳入收集了不同体重指数（BMI）的超过五百例结直肠癌患者及健康人队列粪便样本，揭示了不同体重肠癌尤其是“肥胖型肠癌”的特征。研究发现，不同体重组结直肠癌患者的肠道微生物组成存在明显差异，在肥胖患者粪便组织内多种潜在致癌菌丰度升高、益生菌丰度降低，具体表现为胃瘤消化链球菌在肠癌患者富集且与BMI呈显著正相关；而益生菌普拉梭菌在肠癌患者中丰度明显降低，并与BMI呈正相关。此外，沟迹优杆菌、口腔链球菌以及丁酸梭菌均在肥胖肠癌队列中丰度出现显著改变。
通过进一步对细菌与细菌互作网络分析，研究团队发现了在肥胖型肠癌发生过程中肠菌的特殊表征及变化趋势。而代谢组学分析则发现，脂肪酸代谢，通路中的琥珀酸、丙酸、十二烷二酸在肥胖肠癌患者粪便样本中丰度改变；而参与磷脂代谢的代谢物溶血磷脂酰甘油（LysoPG 14:1）升高而及烯丙基磷脂酰胆碱（plasmenyl-PC 29:0）水平降低。伴随着脂肪酸和磷脂代谢失调，涉及甘油磷脂代谢和脂多糖合成的代谢途径发生改变。结合宏基因组及代谢组的相关性分析，揭示了肥胖状态下细菌与细菌之间的“共代谢”相互作用。
值得关注的是，其中益生菌普拉梭菌和肿瘤促进菌种胃瘤消化链球菌可能发生交叉喂养（cross feeding），从而促进肿瘤发生。体外实验证实了在交叉喂养条件下上述两种细菌的增殖水平明显提高。这种共生微生物之间的相互作用可能是肥胖与结直肠癌风险增加之间关联的原因之一。此外，研究团队还构建了根据BMI分类的微生物标志物的诊断模型，显示了在特定BMI组中对结直肠癌的识别稳健性及其作为精准诊断工具的潜在用途。
马延磊教授表示，这项研究详细描绘了肥胖型肠癌患者肠道菌群宏基因组和代谢组学图谱，解析这一特殊类型患者肠道微生物之间的复杂互作网络，使得研究者可以更深入地了解肥胖与结直肠癌之间的关系，从肠菌及其代谢物角度为代谢性疾病与肿瘤发生发展机制的研究提供了全新的视角。而对于患者来说，该项研究构建的基于粪便样本的肠道微生物诊断模型，针对不同体重人群提供了一种简便而高特异性的早期筛查工具，同时也为未来肥胖相关结直肠癌的筛查和诊治提供了新的思路和策略。
复旦大学附属肿瘤医院博士研究生李金铭、陈梓滢为论文共同第一作者。
论文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00052-1
