先天性耳聋并发甲状腺肿大的临床表现被命名为“Pendred 综合征”，分子生物学研究确定了这些病理变化由基因PDS编码的pendrin功能失调引起。PDS是全球性的遗传性听力损失相关的重要基因。在耳聋变异数据库中有超过8000条与pendrin相关的突变记录。因此，对pendrin的分子机理研究不仅可以促进人们对离子交换的基本生理过程的了解，同时也对相关的耳聋等疾病的发生和治疗研究至关重要。
2023年5月26日，复旦大学生物医学研究院陈振国课题组、孙蕾课题组和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来课题组合作在Nature Communications在线发表题为Asymmetric Pendrin Homodimer Reveals its Molecular Mechanism as Anion exchanger的研究论文。研究团队通过冷冻电镜解析了pendrin在单一阴离子缓冲条件和双阴离子缓冲条件中和不同阴离子结合的多种构象的高分辨率结构（最高分辨率达3.2 Å），并通过离子交换荧光实验和疾病相关突变分析，揭示了pendrin蛋白结构与功能失调之间的紧密联系。最后提出了协同反向交替开放的离子交换分子机制。
疾病相关突变遍布pendrin蛋白的整体。pendrin为生理二聚体，两个单体交叉二聚，二聚化界面主要分在胞内的STAS结构域。跨膜结构域整体为7+7的14次跨膜伪对称折叠，形成两个相对刚性的区域core和gate。研究团队分析了耳聋变异数据库中记录的pendrin相关的所有错义突变位点，发现致病突变几乎遍布pendrin的整体结构上。而且，在离子结合口袋附近，突变覆盖度明显更高。通过对离子密度附近的残基进行点突变的离子交换荧光实验，验证了这些氨基酸残基对转运功能的重要性。
纯化的离子交换体样品在双阴离子缓冲环境中有利于获得多种构象。研究团队首先分别解析了氯化钠缓冲液和碳酸氢钠缓冲液缓冲的两种样品（pendrin-Cl和pendrin-HCO3），都只获得了跨膜结构域处于向内开放（inward-open）构象的C2对称性结构。而后通过制备Cl-和HCO3-同时存在的双离子样品，成功获得了三个不同构象的结构。这三个结构的区别发生在跨膜结构域：C2对称的inward-open、C2对称的outward-open、以及不对称的一个单体inward-open另一个单体outward-open的构象。Cl/I的双离子样品也获得了相似的结果。对比inward-open与outward-open的跨膜结构域，gate区域保持固定，而core区域发生了翻转和上下移动，使得位于core区域表面的离子结合口袋在细胞内与细胞外之间交替开放。
最后，研究团队观察到pendrin单体在细胞膜外叶的横截面，在inward-open与outward-open构象之间有很大的截面积差异。变构的时候，蛋白就会对周围的脂质产生挤压或拉伸。所以研究团队猜想，pendrin二聚体的两个单体的工作方式是协同反向交替开放机制：一个单体向内转运一个氯离子的同时，另一个单体向外转运一个碳酸氢根离子，达到两个单体的截面积变化相互抵消的效果。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38303-0#citeas
