巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，这类髓系细胞在适应性免疫的抗原提呈中也发挥重要作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是肿瘤相关炎症的重要调节者，参与促进肿瘤细胞增殖侵袭和转移、促血管生成、抑制免疫应答等方面，与肿瘤患者不良预后相关，因此备受关注。巨噬细胞靶向干预的现有手段包括以下五种，分别是阻断单核细胞招募、清除巨噬细胞、阻遏巨噬细胞吞噬相关CD47-SIRP信号、加装嵌合抗原受体CAR-Mac、诱导巨噬细胞重编程。需要指出的是，在肿瘤微环境中巨噬细胞是一把双刃剑，它们既是肿瘤基质细胞的重要组分，又能吞噬肿瘤细胞。单一性清除巨噬细胞易引发严重的肝损伤、增加机体感染风险等副作用。如何诱导TAM重编程成M1促炎型，同时阻止M2抗炎型极化，是巨噬细胞靶向干预和提高抗肿瘤效果的重要突破口之一。
2023年4月28日，复旦大学生物医学研究院叶丹课题组在Science Advances杂志上以长文形式发表了题为Targeting IRG1 reverses the immunosuppressive function of tumor associated macrophages and enhances cancer immunotherapy的研究论文。该研究报道代谢酶IRG1在TAM重编程和肿瘤微环境重塑过程中的作用及机理，并探讨了该代谢酶作为抗癌药物靶点开发的可能性。
线粒体代谢酶ACOD1（Aconitate decarboxylase 1；又称IRG1）在巨噬细胞激活后迅速被诱导表达，催化顺乌头酸脱羧和产生高浓度衣康酸 （Itaconate,ITA）。Irg1基因敲除小鼠的遗传研究表明，衣康酸抑制炎症基因表达和发挥抗炎作用。近期，IRG1/ITA在肿瘤免疫调节中的功能也被报道，但具体作用机理尚不清楚。
叶丹课题组研究发现与肿瘤共培养的巨噬细胞中，Irg1被诱导表达并产生高水平的ITA；Irg1基因敲除改变了肿瘤微环境中TAM亚群的组成，在黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌和胰腺癌等动物模型中显著抑制肿瘤生长。上述体内模型中，代谢酶Irg1在肿瘤微环境的单核细胞、TAM和中性粒细胞中高水平表达，其代谢产物ITA主要在髓系细胞中积累，而在肿瘤细胞、淋巴细胞中却并未被检测出。利用抗体中和的方法清除荷瘤小鼠TAM或中性粒细胞，实验结果表明Irg1/ITA的促肿瘤作用主要归因于TAM重编程。Irg1/ITA在中性粒细胞中并不显著影响肿瘤生长，其是否影响肿瘤转移等恶性表型尚待进一步研究。
在作用机理上，Irg1/ITA在单核细胞和TAM亚群中抑制DNA双加氧酶Tet2活性，调控炎症基因表达，促进TAM重编程和改变其免疫功能表型，包括抗原递呈、CD8+T细胞募集、血管重塑等方面。重要的是，Irg1基因敲除的抗肿瘤作用在很大程度上依赖于微环境中浸润CD8+T细胞，因此和抗PD(L)1免疫检查点抑制剂联用，可以进一步增强抗肿瘤效果。与之相符，肿瘤细胞培养上清能够在人类巨噬细胞系或原代细胞中，诱导IRG1表达和ITA高水平积累，抑制TET2酶活和调控炎症基因表达，并在共培养体系中影响CD8+T细胞募集。在经免疫治疗的肝癌患者临床样本中，IRG1蛋白在髓系细胞中选择性表达，其表达水平与肿瘤微环境中CD8+T细胞浸润呈现负相关，并且与病人抗PD-1免疫治疗响应也呈现负相关。
该工作首次报道IRG1/ACOD1是TAM重编程的重要调节因子（图1），提示该代谢酶有望成为抗肿瘤药物的潜在新靶点。与T细胞相比，TAM具有更强组织穿透和浸润能力。有研究表明，经过基因工程改造的巨噬细胞可以更有效地穿透肿瘤，逆转免疫抑制微环境。IRG1缺失的巨噬细胞能够重塑肿瘤微环境和实现冷热肿瘤转换（图2），这为巨噬细胞靶向干预和提高抗肿瘤免疫治疗效果提供了全新思路。
图1. IRG1是TAM重编程的重要调节因子
图2. IRG1缺失的巨噬细胞能够重塑肿瘤微环境和实现冷热肿瘤转换
复旦大学生物医学研究院博士研究生陈雨佳、李冠楠和中国药科大学李娴静为本文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、陈磊蕾青年副研究员、中国药科大学杨勇教授为共同通讯作者。该工作得到了同济大学干细胞研究前沿中心高绍荣/陈嘉瑜教授提供的Tet2HxD-KI小鼠的支持；复旦附属华山医院朱文伟医生、复旦附属中山医院史颖弘医生、刘卫仁医生等提供临床样本的支持；还得到了Cullgen（睿跃生物科技有限公司）熊跃教授的支持，以及复旦大学李飞教授、赛音贺西格老师、许杰教授，上海交通大学医学院王颖教授、童雪梅教授等提供的指导建议。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0654
