复旦大学基础医学院药理学系李洋课题组与北京大学医学部、美国国立卫生研究院、浙江大学医学院、以及温州医科大学合作研究发现人类肠道菌降解尼古丁进而改善吸烟加重的非酒精性脂肪肝炎。该成果以Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine为题在2022年10月20日发表于Nature杂志。
目前我国非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver,NAFL）是一种重大代谢性疾病，其会进展为非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH），继而诱发肝硬化甚至肝癌。然而，目前由于对NASH的危险因子、病理机制仍不清楚，仍缺乏有效治疗NASH的靶点和药物。本项研究首次揭示吸烟时尼古丁在肠道累积，进而阐明肠上皮“AMPKα-SMPD3-神经酰胺”轴通过“肠—肝对话”促进NASH的关键机制。进一步，结合磷酸化蛋白质组学等手段，发现尼古丁可以激活神经酰胺（Ceramide）代谢酶鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）S208（人类为S209）位点的磷酸化，进而促进肠源神经酰胺分泌。通过体外磷酸化实验等生化方法，研究鉴定SMPD3是AMPKα1新的磷酸化底物，AMPKα1直接磷酸化SMPD3的S208位点。随后，通过质谱等方法确定SMPD3上S208位点的磷酸化可抑制K103位点的泛素化修饰，进而调控SMPD3蛋白水平，最终增加SMPD3活性。这一发现首次将AMPK信号与鞘脂神经酰胺代谢连接起来，揭示了AMPK新的重要功能。
值得注意的是，本研究首次发现人类肠道肠道共生菌—解木聚糖拟杆菌（Bacteroides xylanisolvens）可有效地降解肠道尼古丁，并鉴定了新型尼古丁代谢酶NicX及尼古丁代谢产物HPB。B. xylanisolvens通过代谢酶NicX降解肠道尼古丁，有效缓解吸烟加重的NASH进展。最后，研究人员招募了经肝脏活检证实的NAFLD患者，发现吸烟者粪便中的尼古丁水平与NASH进程呈正相关，而B. xylanisolvens丰度、尼古丁菌源降解产物HPB则与NASH进程呈负相关，表明B. xylanisolvens降解尼古丁可以保护吸烟人群的肝脏损伤，为后续基础研发与临床改善疾病提供了新的靶点与策略。
北京大学医学部基础医学院姜长涛教授、美国国立卫生研究院Frank Gonzalez研究员、浙江大学医学院第一附属医院虞朝辉教授、复旦大学基础医学院李洋青年研究员以及温州医科大学附属第一医院郑明华教授为本文的共同通讯作者。北京大学医学部基础医学院博士后陈博、美国国立卫生研究院博士后孙露露、北京大学医学部基础医学院博士研究生曾广易、浙江大学医学院第一附属医院沈哲教授、北京大学医学部基础医学院博士后汪锴、复旦大学基础医学院博士研究生尹利敏为本文的共同第一作者。
李洋课题组主要研究溶酶体稳态调控机制及其在改善神经退行性疾病和代谢疾病中的作用。以靶向溶酶体的小分子化合物为探针结合细胞生物学、遗传学和动物疾病模型，揭示溶酶体生成的新机制并为临床改善疾病提供候选先导化合物。近年以一作或通讯作者（含共同）发表代表工作于Nature，Nature Cell Biology,Alzheimer’s & Dementia，Journal of Cell Biology,Autophagy, Protein & Cell, JBC等；国家专利已授权5项。主持科技部重大专项青年科学家项目、国自然重大研究计划培育项目、国自然面上项目等。
