帕金森病（PD）的特征为基底神经节（BG）多巴胺能细胞进行性丢失，患者伴有严重的睡眠障碍，包括白天过度嗜睡等。背侧纹状体作为BG的主要信息入口，整合谷氨酸、多巴胺、腺苷等睡眠觉醒相关的神经递质及调质信息，提示其可能调控睡眠觉醒行为。
近日，复旦上医黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺D1受体（Dopamine D1receptor，D1R）阳性神经元参与觉醒的启动和维持。相关研究成果以《纹状体多巴胺D1受体阳性神经元促进小鼠觉醒》（Striatal neurons expressingdopamineD1receptor promote wakefulnessin mice）为题，在线发表于《Current Biology》。
研究团队利用光遗传学、化学遗传学、光纤钙信号测定神经元活性和脑电/肌电记录等方法研究了背侧纹状体D1R神经元调控睡眠觉醒的作用及神经环路。结果发现光遗传学激活背侧纹状体D1R神经元诱导小鼠从非快眼动(non-rapid eye movement，NREM)睡眠到觉醒的快速转变，而抑制纹状体D1R神经元活性，显著减少小鼠觉醒时长。结果提示纹状体D1R神经元参与调控觉醒。
神经元钙活动结果显示：纹状体D1R神经元在觉醒期高度活跃，在NREM睡眠期安静。高频声音刺激、足底电刺激或喷气等提高小鼠觉醒度，均可活化纹状体D1R神经元。多通道光纤记录发现：纹状体D1R神经元的活动与其上游核团神经元高度同步，包括前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和背内侧丘脑（mediodorsal thalamus，MD）等。化学遗传学抑制上游PFC和MD神经元活性，可减弱纹状体D1R神经元活动度。光遗传学激活上游通路（皮质-纹状体、丘脑-纹状体以及黑质-纹状体）可以诱导小鼠觉醒。研究纹状体D1R神经元下游通路，发现光遗传激活纹状体-苍白球内侧部 (entopeduncular nucleus, EP, also called GPi)和纹状体-黑质网状部 (substantia nigra pars reticulata, SNr)，D1R神经元释放GABA递质，抑制苍白球内侧部和黑质网状部的睡眠核团，可促进小鼠觉醒。以上结果表明：纹状体D1R神经元整合上游信号，通过下游核团（苍白球和黑质）调控小鼠觉醒。
图：纹状体多巴胺D1受体阳性神经元调控觉醒的机制
纹状体D1R神经元整合上游前额叶皮层（PFC）、背内侧丘脑（MD）和黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）信号，通过释放GABA抑制下游核团苍白球(EP)和黑质网状部(SNr)，调控小鼠觉醒。
黄志力课题组聚焦BG调控睡眠觉醒的作用和机制研究。前期发现背侧纹状体(Elife, 2017)和腹侧纹状体伏隔核(Nat Commun, 2017)腺苷A2A受体神经元调控NREM睡眠；伏隔核D1R神经元调节觉醒(Nat Commun，2018)， 并参与七氟烷的麻醉苏醒(Curr Biol, 2021)。
本研究揭示了背侧纹状体D1R神经元调控觉醒及神经环路机制，为觉醒调控体系增加了新核团，为相关疾病伴发睡眠障碍的治疗提供潜在策略。黄志力和曲卫敏教授为本文共同通讯作者，课题组董辉、陈泽卡、郭涵及袁向山为论文共同第一作者。该研究受国家自然科学基金和“脑科学与类脑研究”重大项目等基金支持。
文章信息及链接：
Hui Dong, Ze-Ka Chen, Han Guo, Xiang-Shan Yuan, Cheng-Wei Liu, Wei-Min Qu*, and Zhi-Li Huang*.Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice.Current Biology, 2022.https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.12.026
