约占所有乳腺癌人群15%~20%的三阴性乳腺癌，是乳腺癌中一种恶性程度高、预后差且缺乏有效治疗靶点的一种亚型，被业界称为“最毒乳腺癌”。短期内的复发和远处转移严重制约三阴性乳腺癌患者生存期。多年来，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授、副主任余科达教授领衔团队，始终致力于寻找导致三阴性乳腺癌疾病快速进展“开关”的调控机制，并于今日（2022年2月10日）在国际学术权威刊物《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了相关研究成果，首次揭示高拷贝基因ENSA是促进三阴性乳腺癌增殖的调控机制，为三阴性乳腺癌的精准治疗策略实施奠定了新的理论基础。
疾病进展“元凶”调控机制研究尚属空白
三阴性乳腺癌患者最怕的就是短时期内疾病快速进展，也就是发生复发或远处转移。相较于其他乳腺癌的亚型，为什么三阴性乳腺癌疾病进展较快；身体内的“开关”又是如何调控疾病的进展和恶化？针对这些困扰临床多年的问题，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授、副主任余科达教授带领团队从临床发现问题，再从基础研究特别是基因层面着手，试图揪出导致疾病进展“元凶”的调控机制。
余科达教授介绍，拷贝数变异是三阴性乳腺癌重要的驱动性基因组事件，影响肿瘤的发生发展、治疗反应和临床预后。过去研究发现，三阴性乳腺癌的胆固醇生物合成水平较高，且胆固醇及其代谢产物具有促进肿瘤快速进展的作用，这也就是我们平日所说的一个调控“开关”，但这个“开关”是怎么让肿瘤细胞快速增殖进而导致疾病进展的机制尚不明确，对于未来的治疗价值研究尚属空白，亟待解决。
“元凶”调控机制“复旦肿瘤”专家成功揭示
在《自然·通讯》（Nature Communications）发表的研究成果题为“Copy number amplification of ENSA promotes the progression of triple-negative breast cancer via cholesterol biosynthesis”。
据悉，这项重磅研究成果在学科带头人的领衔下，由陈一瑜、葛靖宇、朱思远等“复旦肿瘤”科学家历时3年完成。
研究过程可谓层层推进、步步深入。研究团队首先利用全球最大的三阴性乳腺癌队列的多组学数据库，发现中国三阴性乳腺肿瘤有常见1q、8q和10p染色体区段的扩增，其中1q21.3区段的人内磺肽α编码基因——ENSA可能是促进三阴性乳腺癌增殖的关键基因。
余科达教授表示，ENSA基因在约20%三阴性乳腺癌中高度扩增，且与肿瘤发生复发转移密切相关，这就是导致部分三阴性乳腺癌患者疾病快速进展的“元凶”。研究团队通过体内外表型研究发现，干扰ENSA表达会抑制三阴性乳腺癌细胞增殖。机制研究发现，ENSA通过PP2A依赖的方式促进信号转导和转录活化因子STAT3磷酸化，从而激活SREBP2基因转录及蛋白表达。SREBP2是调控胆固醇合成通路的主要转录因子，可驱动胆固醇合成途径中众多关键酶的转录，升高胞内胆固醇的水平并促进三阴性乳腺癌增殖。采用STAT3抑制剂——Stattic可显著抑制ENSA高表达的三阴性乳腺癌的增殖。
“该研究系统性描绘了三阴性乳腺癌驱动性拷贝数扩增事件，鉴定了驱动三阴性乳腺癌增殖以及胆固醇合成的关键基因ENSA，并成功发现调控或抑制这个‘元凶’的有效方法，这将为后续这一类的三阴性乳腺癌患者精准治疗提供新的思路”邵志敏教授认为，对于三阴性乳腺癌的分类越来越细，认识越来越清晰，这势必将提高三阴性乳腺癌治疗水平，造福更多患者。
溢出效应显著研究成果改变全球实践
近些年，邵志敏教授、余科达教授领衔团队始终聚焦以“最毒乳腺癌”为主的乳腺癌各分子亚型，并致力于临床和基础转化研究，取得系列性创新成果。邵志敏教授说：“这些成果的产出最有价值的地方在于反哺临床，切实改变临床实践，不断提高患者疗效、延长生存期。”多项关键性成果被国际权威性美国NCCN指南、美国ASCO指南、德国AGO指南，及中国CBCS指南等收录，改变了全球乳腺癌临床实践，并在全球舞台发出了“中国声音”。
据统计，余科达教授研究团队近年来在国家自然科学基金优秀青年科学基金等5项国家级项目、上海市优秀学术带头人、上海市曙光人才、上海市优青人才等项目资助下，以通讯/第一作者（含共同）在JAMA Oncol（2020. 影响因子[IF]=32）、JClin Oncol（2020. IF=45）、Nat Commun（2022. IF=15）、Sci Adv（2019. IF=14）、J Natl Cancer Inst（2021. IF=14）、Clin Transl Med（2021. IF=11）、Cancer Commun（2021. IF=10）等国际权威学术刊物上发表多篇高质量论文，累计被引用5430余次，H指数为40；成果获2021年度全国妇幼健康科技成果一等奖、2020年度中国抗癌协会科技进步一等奖、2020年度上海市科技进步一等奖、2019年度上海市抗癌科技一等奖等。余科达教授担任中国香港研究資助局、中国澳门科技发展基金会、中国教育部学位与研究生教育发展中心、国家自然科学基金委等评审专家，是Front Oncol乳腺癌版块副主编、Cancer Med编委、Cancer Biol Med终审专家，也是全球早期乳腺癌试验者协作组（EBCTCG）的指导委员会委员。
