Phenomics|复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队综述m6A修饰在肿瘤转移领域中的重要作用

近日，《表型组学》（Phenomics）在线发表了复旦大学附属华山医院钦伦秀教授课题组题为Emerging Regulatory Mechanisms of N⁶-methyladenosine Modification in Cancer Metastasis 的综述文章。该文章系统阐述了RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修饰在肿瘤转移中的关键调控作用。

论文DOI链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00043-w

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转移是导致肿瘤患者治疗失败和死亡的重要原因，大约90%的肿瘤患者最终死于转移。肿瘤转移是极其复杂的级联反应过程，主要包括上皮间质转化（Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT），肿瘤干细胞（Cancer Stem Cell, CSC）特性的获得并维持，诱导血管新生，外渗进入循环系统，逃避免疫系统攻击，改造肿瘤微环境并在转移靶器官定植生长。在转移过程中，肿瘤细胞经历了一系列复杂的基因组变异，表观遗传调控异常以及表观转录组改变。该文主要聚焦表观转录组中的m⁶A修饰在肿瘤转移中的重要功能和调控机制，全面总结了m⁶A修饰对肿瘤细胞EMT和CSC特性的影响，系统阐释了m⁶A调控轴在介导肿瘤发生肝、肺和脑等器官特异性转移中的关键作用。此文在表观转录组层面深度解析了肿瘤转移的调控机理，提出靶向m⁶A修饰有望成为新型防治肿瘤转移的观点。

m⁶A修饰是目前研究最为清楚的RNA修饰形式，能广泛影响RNA的加工代谢

近年来，在DNA和蛋白质修饰基础上，可逆RNA甲基化修饰引领了第三次表观遗传修饰研究的热潮。目前已经鉴定出的RNA修饰有150多种，其中m⁶A修饰是研究最为清楚的RNA修饰形式。它由多种RNA甲基转移酶（Writer）、去甲基酶（Eraser）和m⁶A结合蛋白（Reader）共同参与调控。目前报道的RNA甲基转移酶主要包括METTL3、METTL14、METTL16、WTAP、RBM15和KIAA1429；RNA去甲基酶主要包括FTO和ALKBH5；m⁶A RNA结合蛋白主要负责识别和解读发生m⁶A修饰的RNA并最终决定其命运，执行这一任务的因子主要包括YTH结构域家族成员YTHDFs和YTHDCs等。

m⁶A修饰是动态、可逆的修饰过程，对RNA可变剪接、加工、降解和翻译都有重要影响，目前已在胚胎发育和肿瘤等疾病进展中被广泛研究。

m⁶A修饰在多种肿瘤转移中发挥重要调控功能

该文重点关注了m⁶A修饰在肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、肺癌等20余种常见肿瘤转移中的调控作用和相关机制。文章指出尽管在不同肿瘤中m⁶A的靶点不尽相同，但m⁶A甲基转移酶METTL3、METTL14，去甲基酶ALKBH5、FTO具有广泛的促肿瘤转移功能。m⁶A reader蛋白YTHDC1主要调控m⁶A RNA的选择性剪接，YTHDF2主要介导m⁶A RNA的稳定性和降解，YTHDF1/3主要参与调控m⁶A RNA的翻译效率。“ 甲基转移酶（writer）-去甲基酶（eraser）-m⁶A结合蛋白(reader)”这套精密有序的m⁶A修饰调控系统，通过改变被修饰RNA的加工和代谢影响肿瘤转移。

另外，该文还系统总结了m⁶A修饰在维持CSC特性和EMT这两个推动肿瘤转移关键事件中的重要调控机制。

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图一. m⁶A修饰对CSC特性和EMT的影响

m⁶A能介导肿瘤发生器官特异性转移

肿瘤转移不是随机发生而是具有明显的器官选择性，如结直肠癌易发生肝转移，乳腺癌容易向肺、骨和脑组织播散，肝癌倾向于肺转移，而前列腺癌易发生骨转移。转移特异性由许多因素决定，包括肿瘤固有特性、器官特异性小生境以及肿瘤与周围微环境之间复杂的相互作用。越来越多的证据表明，m⁶A修饰在调节各种癌症的器官特异性转移方面起重要作用，该文对此进行了详细总结。

在结直肠癌、胃癌和胰腺癌等多种消化系统肿瘤中，肝脏是最常见的远处转移器官。METTL3/ZMYM1/CtBP/LSD1/ CoREST通路能介导胃癌的肝转移，METTL3/SOX2调控轴能驱动肠癌细胞向肝脏转移，胰腺癌中METTL14的上调通过促进PERP m⁶A甲基化进而调控其肝转移。在靶向肺转移方面，KIAA1429/GATA3能促进肝癌的肺转移，FTO/BNIP3调控乳腺癌向肺转移，而METTL14/Notch1则介导了膀胱癌的肺转移，lncRNA DMDRMR通过结合 IGF2BP3稳定m⁶A修饰的mRNA，如 FN1等，进而促进了肾癌的肺转移。在靶向脑转移方面，METTL3/miR-143-3p/VASH1/VEGFA通路能促进肺癌细胞向脑组织播散，乳腺癌中YTHDF3能提高富含m⁶A 的 ST6GALNAC5、GJA1和EGFR转录本的翻译效率，以此来驱动脑转移。

肿瘤转移过程中存在复杂的m⁶A修饰相关调控，但是m⁶A修饰和相关调节因子是否可以作为肿瘤转移的生物标志物和靶点，仍然需要进行广泛深入的研究。

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图二. m⁶A修饰介导的肿瘤器官特异性转移

m⁶A修饰在肿瘤领域的临床转化潜能

鉴于m⁶A调控轴在肿瘤发生发展中的重要作用，其临床转化潜能也倍受关注。本课题组曾基于m⁶A评分将肝癌分为三种不同模式，其中m⁶A评分较低的HCC组对索拉非尼治疗的应答率较低，而m⁶A评分较高的HCC组则对索拉非尼治疗较为敏感。靶向m⁶A修饰的关键酶应用于肿瘤治疗亦取得了可喜进展。例如，METTL3甲基化酶催化活性抑制剂STM2457已被开发用于治疗急性髓系白血病。靶向FTO的抑制剂在多种肿瘤的临床前研究中显示出良好的抗肿瘤效果。随着测序技术的飞速发展，目前已经可以确定特定RNA位点m⁶A修饰的精确数量，这将极大地促进m⁶A作为一种新型生物标志物的临床应用。此外，m⁶A抑制剂与靶向治疗或免疫治疗的联合使用也有望成为新型的抗转移治疗策略。

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Abstract

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Cancer metastasis is the major cause of cancer-related deaths and accounts for poor therapeutic outcomes. A metastatic cascade is a series of complicated biological processes. N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant and conserved epitranscriptomic modification in eukaryotic cells, which has great impacts on RNA production and metabolism, including RNA splicing, processing, degradation and translation. Accumulating evidence demonstrates that m6A plays a critical role in regulating cancer metastasis. However, there is a lack of studies that review the recent advances of m6A in cancer metastasis. Here, we systematically retrieved the functions and mechanisms of how the m6A axis regulates metastasis, and especially summarized the organ-specific liver, lung and brain metastasis mediated by m6A in various cancers. Moreover, we discussed the potential application of m6A modification in cancer diagnosis and therapy, as well as the present limitations and future perspectives of m6A in cancer metastasis. This review provides a comprehensive knowledge on the m6A-mediated regulation of gene expression, which is helpful to extensively understand the complexity of cancer metastasis from a new epitranscriptomic point of view and shed light on the developing novel strategies to anti-metastasis based on m6A alteration.

论文通讯作者简介

钦伦秀教授、博导。现任复旦大学附属华山医院北院常务副院长、复旦大学附属华山医院普外科主任、复旦大学肿瘤转移研究所所长。国家杰青、973首席科学家、教育部长江学者特聘教授、曾主持国家科技重大专项肝癌课题、教育部“肝癌转移复发机制与防治策略创新团队”带头人。从事肝胆肿瘤外科临床工作30余年，坚持外科临床与学术研究同步发展，长期致力于肿瘤转移复发这一重大临床与科学问题的系统研究，在肝癌转移理论、分子预测与干预等方面有重要贡献。目前已经在Cancer Cell、 Cell Metabolism、 Nature Med、Gut等国际权威期刊发表 SCI 论文 170余篇，连续3年入选中国高被引学者榜单。主编和主译专著3 本、副主编2 本、参与 7 本专著的编写（包括Cancer Metastasis等三本英文专著）。曾获国家自然科学二等奖、上海市科技精英、谈家桢生命科学创新奖、上海市自然科学牡丹奖、上海市自然科学一等奖、教育部自然科学一等奖、上海市五一劳动奖章和上海工匠等荣誉。任国际肝癌协会（ILCA）创始会员、中华医学会外科分会委员、中国抗癌协会肿瘤转移委员会主委、中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会主任委员、上海市医学会肿瘤靶分子专科委员会主委/前任主委、中国研究型医院协会消化外科分会副会长、中华老年医学会肿瘤分会副主任委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事兼胆道肿瘤专家组副组长。